一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰临床审计深入研究院的 van Zeijl 早先对皮容癌的（一新）专用疾患来进行了子系统研究成果，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有多万人临死于皮容癌，其发疾率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期疾症的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期疾症的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾症，移植手术仍是疾患的根基，但无论如何基础上术式，某种程度采行移植手术都很难进一步提极高生存环境率，必须倚靠专用疾患手段。

子系统核酸疾患和免疫细胞疗法已被表明有效，深入研究者查找了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可截肢皮容癌的就其 II/III 期临床，以指标（一新）专用疾患对极经常性皮容癌的。

专用疾患

专用疾患的临床主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的疾症，大多临床针对极经常性 II 期疾症或 IV 期疾症。疾患方式包括疗程、免疫细胞疾患、特异开放性、制剂、促 CTLA-4 免疫细胞、促 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 肇因剂（详述三幅 1）。

三幅 1 皮容癌子系统疾患的发展

1． 疗程

尽管底物当率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移开放性皮容癌的准则疾患方案，中位生存环境为 5.6～11 月初。由于既往深入研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫细胞疾患

免疫细胞疗法是通过抑制疾症疾原体、增强免疫细胞应当答来对促乳腺癌，应当用期望较差。由于皮容癌是免疫细胞原开放性最强的乳腺癌之一，有约数十年该各个领域深入研究尤其， 1995 年特异开放性 a（IFNa）被审批使用专用疾患，2011 年开始免疫细胞起始肇因剂逐渐没落，这些免疫细胞疗法有更极高的底物当率、更长的无疾生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异开放性

IFNa 疾患后半期皮容癌的精准度从未给与表明，FDA 审批 IFNa 使用专用疾患是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机印证 试验（RCT），该试验推测极高药物 IFNa 只能延长无复暴发存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比较较大（n = 280）且深入研究推测药物神经毒素不强。再次的 RCTs 和其他深入研究都未能表明 IFNa 能延长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药物共存争议的另一个原因就是其情况严重的神经毒素效用情况严重提极高了疾症的生存环境低质量。未来深入研究应当致力于鉴别得益于于 IFN 疾患的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受可避免的疾患。目前发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和疾变型疾症的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算来进行或已启动的极经常性皮容癌专用疾患的 III 期临床

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b印证通过观察开放性深入研究起点OS, RFS, QoL, 神经毒素完全R启动等待时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单促

印证1年极高药物私营转化成IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单促

印证

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单促

印证

1 年极高药物私营转化成 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单促

印证

疗效

起点

OS, RFS

完全

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单促和疗效冗余纳武单促

印证

1 年纳武单促和疗效冗余伊匹单促

起点

OS, RFS

完全

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

印证

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 安全开放性

完全

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

解决问题

1 年近尤特尼或曲美替尼

印证

疗效

起点

OS, RFS, 安全开放性

完全

C

启动等待时间

2018

备注

R-招揽，C-关闭，F-启动，PEG-格氏试剂转化成，IFN-特异开放性，

OS-总生存环境，RFS-无复暴发存，QoL-生存环境疾患

2) 制剂

皮容癌制剂可抑止持续开放性的免疫细胞底物当以阻止转移。皮容癌肝细胞传近多种相同的就其免疫细胞，最全然的制剂是能包含所有就其免疫细胞专用免疫细胞递呈肝细胞（APC）鉴别并抑止充分的免疫细胞应当答。更早免疫细胞异质开放性和抑止的免疫细胞肇因相比较要强，此时制剂意味著更好地发挥效用。

利用骨髓肝细胞诱发的制剂是典型的个体转化成疾患，但制备这些制剂耗时很长，这给同种则有制剂的应当用埋没了空间。既往临床推测目前的同种则有制剂的佳，有些甚至意味著有害，而骨髓制剂期望较差，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突状肝细胞（DC）疾患 III/IV 期术后疾症，6.4 年中位随访期紧接著有 1/3 疾症无疾生存环境且高近 50% 的疾症活过。

3) 促 CTLA-4 免疫细胞

肝细胞神经毒素 T 肝细胞就其免疫细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞起始受体肇因剂，CTLA-4 结合 APC 能肇因 T 肝细胞功能，进而削弱疾症自身的免疫细胞底物当。伊匹单促可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 肝细胞再生和转化。临床医师需要警惕伊匹单促的疾症，最相似的哮喘当包括发烧、结肠炎、自主神经子系统副底物当（如垂体机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单促总体提极高 III-IV 期疾症中位 OS，28.5% 的疾症哮喘给与了控制。因此欧洲地区制剂该委员会（EMA）于 2011 年审批伊匹单促使用 III 和 IV 期不应截肢皮容癌疾症的疾患。目前有数项临床仍在来进行，以深入研究相同药物伊匹单促针对相同再行疾症的。

4) 促 PD-1 免疫细胞

程序开放性临死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是肝细胞外层的 T 肝细胞共肇因受体。经常出现异常秘密组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能肇因不必要的免疫细胞应当答，可维持免疫细胞耐受。皮容癌肝细胞传近 PD-L1 只能肇因 T 肝细胞再生和转化，促 PD-1 免疫细胞只能阻断这一效用。

相比伊匹单促，促 PD-1 免疫细胞的疾症较少暴发但神经毒素相当，主要的疾症包括发烧、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、鼻窦炎、病变有所增加以及皮疹、瘙痒症等皮容神经毒素底物当。

2015 年 EMA 审批促 PD-1 免疫细胞纳武单促和帕母单促使用疾患不应截肢的 IIIc 和 IV 期皮容癌，同年 FDA 审批联合应当用纳武单促和伊匹单促疾患后半期皮容癌。深入研究表明纳武单促总体提极高 BRAF 野生型疾症的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项就其临床比较促 PD-1 免疫细胞与促 CTLA-4 免疫细胞或 IFNa 的，以及促 PD-1 免疫细胞使用可截肢后半期皮容癌疾症的，目前试验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 肇因剂

约 50% 的皮容癌疾症共存 BRAF 变异，变异与年均有关。抑制的生物合成丝氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原再生酶丝氨酸（MAPK）自营在肝细胞转化中发挥极为重要效用，而 MEK 是 MAPK 自营北岸的酪氨酸丝氨酸。

深入研究推测 BRAF 肇因剂威罗菲尼和近尤特尼只能肇因 III-IV 期 BRAF 变异的疾症诱发强烈的应当答，但 6～8 月初后疾症会经常出现疾毒开放性和哮喘成果，这种疾毒开放性大多是由于 BRAF 再抑制或 MEK 变异（详述三幅 2）。

联合应当用 BRAF 肇因剂和 MEK 肇因剂只能延长 PFS 和 OS，增加底物当率。相似的药物副底物当包括关节痛、松弛、肥大、麻木和发烧，BRAF 肇因剂还能肇因容危及，如皮疹、光敏、不必要角转化成，甚至皮容。

三幅 2 BRAF 肇因剂暴发疾毒开放性的理论

一新专用疾患

一新专用疾患不仅能有所改善对等的疾状，还能提极高移植手术截肢率和局部控制率，其只能通过监测底物当和术后疾理来进行指标，对一新专用疾患不应当答的疾症可以改用更合适的解决问题。极经常性皮容癌的一新专用疾患还处在更早阶段，以免疫细胞疾患为主，包括特异开放性、促 CTLA-4 免疫细胞、促 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 肇因剂、T-VEC，就其临床仍在来进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被审批使用疾患后半期皮容癌。T-VEC 只能在肝细胞中复制并诱因这些肝细胞诱发粒肝细胞-巨噬肝细胞集落诱因因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）专用疾患在后半期皮容癌的较差引起了尤其的关切，大家都在翘首盼望 III 期临床的验证结果，鉴于前期试验通过观察到的妨碍事件情况严重影响疾症生活低质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要赞许生存环境低质量的指标。

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编辑： 汪宇慧